Zoom sur un projet de recherche

Tai WangUne molécule taillée sur mesure contre le paludisme

Octobre 2013 – Tai Wang, doctorant au Département de biologie cellulaire, découvre le talon d’Achille du Plasmodium et lui décoche une flèche moléculaire pour le terrasser.

Le parasite de la malaria est particulièrement pernicieux, car il est équipé pour développer des résistances aux traitements. Par ailleurs, il n’existe pas de nouveau produit toxique pour le pathogène et sans innocuité pour l’humain. Tai Wang, chercheur au laboratoire du professeur Didier Picard, est en passe de proposer une solution aux deux problèmes, à l’aide d’une seule molécule.

Modéliser la protéine-cible du Plasmodium

La cible de ce traitement-candidat est la Heat Shock Protein 90 (HSP90). Exprimée dans des organismes aussi divers que les bactéries et les mammifères, HSP90 fonctionne comme ‘chaperonne’, en assistant d’autres protéines, en temps normal comme en cas de stress. Chez le Plasmodium, l’HSP90 protège les protéines parasitaires lors des fortes fièvres déclenchées par sa présence. La chaperonne participe également à la maturation du pathogène dans les globules rouges humains. ‘Mon but était de déterminer s’il existe une différence entre la forme humaine et parasitaire d’HSP90, que l’on pourrait exploiter à des fins thérapeutiques’, explique Tai Wang.

Le doctorant a employé des outils informatiques de modélisation ultra sophistiqués pour caractériser les diverses conformations tridimensionnelle de l’HSP90 parasitaire. ‘Il existe dans la chaperonne humaine une ‘niche’ qui lie des molécules inhibant son activité. Je l’ai comparée à celle du Plasmodium, espérant trouver une différence pouvant être ciblée par un inhibiteur spécifique, mais en vain’, rapporte le chercheur.

Un criblage effectué entièrement in silico

C’est en examinant l’HSP90 du pathogène sous toutes ses coutures informatiques que Tai Wang a découvert une autre niche capable de lier des substances inhibitrices, totalement absente chez son alter ego humain. Il a effectué le criblage d’inhibiteurs-candidats à l’aide du Blue Gene/P Supercomputer. ‘Les simulations m’ont permis d’analyser la dynamique d’interaction entre l’HSP90 et les candidats et de découvrir un inhibiteur qui interagit de façon spécifique avec l’HSP90 du Plasmodium’.

Cette molécule a ensuite été testée in vitro dans différents systèmes. Le biologiste a notamment démontré la toxicité de l’inhibiteur sur des cultures de Plasmodium. Il vient par ailleurs d’en découvrir une dose capable de tuer les parasites et ne présentant potentiellement aucune menace pour les cellules de mammifères testées.

Qu’en est-il des deux brevets envisagés et d’une future publication? ‘C’est pour bientôt’, sourit le doctorant.


Dynamics Hsp90 - inhibitor
Vidéo

Simulation de la dynamique d’interaction entre HSP90 et un inhibiteur